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中药在癫痫治疗方面的研究综述

发布时间:2018-08-11

  癫痫病 (epilepsy) 是一种危及人类健康的常见疾病, 是目前神经内科中仅次于脑血管病和痴呆的第三大常见疾病。癫痫的治疗目前主要以药物治疗为主, 随着癫痫病患者的不断增加, 世界各国都在加紧对癫痫病的研究, 癫痫病的治疗方法也越来越多, 但由于其发病机制复杂, 至今尚无理想的根治方法。在癫痫的治疗药物中, 西医抗癫痫药物 (AEDs) 虽可使大部分患者的病情得以控制, 但其毒副作用及对行为、认识功能的负面影响较大。因此人们正在加紧研究开发安全、高效、毒副作用小的抗癫痫新药及新疗法。近年来, 中药治疗癫痫取得了较大进展。中国医药学是一个伟大的宝库, 在治疗癫痫的方法和经验上有着极为悠久的历史, 中医中药以其疗效稳定, 无明显毒副作用等优势, 越来越引起人们的重视, 充分显示了中医中药在癫痫治疗中的潜在优势和广阔前景。本文对银杏叶、姜黄、积雪草、天麻和川芎嗪等中药在癫痫治疗方面的研究进展作一综述, 旨在为临床应用及新药的研发提供依据。

中药在癫痫治疗方面的研究综述

  1、癫痫概述

  癫痫是由多种原因引起的一种慢性脑功能障碍性疾病, 以反复发生的大脑神经元过度放电所致的暂时性中枢神经系统功能失常为特点, 以肌肉抽搐和意识丧失为主要表现。癫痫的发生发展又称为癫痫形成, 是一个动态的过程。初始促发损伤 (initial precipitating injury, IPI) 、癫痫持续状态 (status epilepticus, SE) 会导致神经变性, 抑制功能下降及大脑异常环路重建。这些改变在慢性癫痫的形成过程中会引起反复自发性运动发作 (spontaneous recurrent motor seizures, SRMS) 及学习和记忆损害。现代研究显示, 癫痫形成及发作后损伤机制涉及炎症、氧化应激、神经细胞凋亡、氨基酸递质紊乱、突触可塑性如海马苔藓纤维发芽及异常突触形成等[1-3]。

  2、中医药与癫痫治疗

  中医药治疗癫痫病有着悠久的历史, 积累了丰富的经验, 无论是传统治疗方法还是现代治疗方法都取得了良好的疗效。中药在改善临床症状、延长发作间歇期、恢复脑细胞功能、减少复发等方面具有优势。中药具有免疫调节、免疫促进、抗炎、神经保护、清除自由基、改善记忆等作用, 在癫痫治疗方面, 中药正以其独到的疗效及毒副作用小而为广大患者所接受[4-5]。

  2.1、银杏叶与癫痫

  银杏叶提取物 (Ginkgo bloba extract, EGb) 是由多种成分组成, 从中分离出的极性和非极性化合物包括黄酮类、萜类内酯、有机酸、烷基酚、烷基酚酸、甾体类化合物及微量元素等[6]。银杏叶提取物具有清除氧自由基、改善心脑血管的缺血再灌注损伤、调节血脂及抗衰老, 促进神经营养因子分泌, 加速神经元修复和增殖, 防止神经元损伤等作用, 因此是一种具有前景的神经元保护药物[7-9]。

  Jahanshahi等[10]用东莨菪碱诱导大鼠记忆缺失, 采用EGb761分别进行干预处理和治疗, 通过星形胶质细胞特异性标志物胶质原纤维酸性蛋白 (GFAP) 免疫组化染色发现, EGb761预处理组以及治疗组可以在7 d内补偿东莨菪碱注射导致的大鼠海马星形胶质细胞数量减少。由此可见, 预处理和注射治疗银杏叶提取物对星形胶质细胞在海马形成的各个方面均有保护作用

  Ivetic等[11]以南美洲栗鼠兔作为研究对象, 首先推测EGb761能够影响癫痫的发生, 经过实验发现癫痫发作次数减少, 通过脑电图观察到癫痫发作时初始电流强度减低, 达不到放电的阈值。这项研究表明, EGb761可影响癫痫发生过程, 可显着降低诱发癫痫灶的最小电流强度, 使后续放电延长, 充分点燃癫痫表型的必要电刺激次数减少, 潜伏期缩短。段方荣等[12]为了探讨EGb对认知功能的影响, 以点燃致痫大鼠为观察对象进行Y型迷宫测试 (Y-maze test) 和乙酰胆碱酯酶 (ACh E) 、胆碱乙酰转移酶 (Ch AT) 活性测定。结果显示, EGb能够以剂量依赖方式改善癫痫大鼠Y型迷宫测试成绩, 增加Ch AT活性, 降低Ach E活性, 从而影响发育期癫痫大鼠的学习记忆能力。上述研究结果表明, 银杏叶提取物在癫痫的损伤形成机制中具有一定的神经保护及改善学习记忆能力的作用。

  2.2、姜黄与癫痫

  姜黄素 (Curcumin) 是从植物姜黄块根中提取的一种黄色色素, 属多酚类化合物。近年来人们发现姜黄素对中枢神经退行性疾病及精神紊乱性疾病如阿尔茨海默尔病、帕金森病、脑卒中、抑郁症、癫痫、焦虑等疾病也有治疗作用[13-14]。姜黄素作为一种强抗氧剂, 通过调节体内氧化-还原平衡, 可减少氧化应激造成的损伤, 从而发挥其神经保护作用[15]。姜黄素的神经保护作用除了与其抗氧化作用有关外, 还通过调节一系列信号蛋白如核转录因子κB, 核因子E2相关因子2, 磷酸化丝裂原激活蛋白激酶/细胞外信号调节激酶, 磷酸化细胞外信号调节蛋白激酶, 原癌基因c-fos, β淀粉样前体蛋白裂解酶1等, 影响信号转导通路, 提高神经元的活性和突触功能, 增强神经元可塑性, 减少凋亡, 继而改善神经退行性疾病症状[16-19]。

  海马的细胞凋亡是癫痫病早期脑损害的一个重要原因。孟伟等[20]用姜黄素预处理小鼠后, 腹腔注射匹罗卡品建立小鼠癫痫模型, 应用新生神经元标记物双皮层蛋白 (doublecortin, DCX) 免疫组织化学染色及TUNEL染色检测细胞凋亡对造模后72 h的模型小鼠海马进行检测, 研究姜黄素对匹罗卡品诱导的癫痫小鼠海马新生神经元和细胞凋亡的影响。结果发现与模型组相比, 姜黄素处理模型组小鼠海马齿状回DCX阳性细胞明显增多。TUNEL染色结果显示, 与模型组相比, 姜黄素处理模型组小鼠海马齿状回TUNEL阳性细胞明显减少, 证实了姜黄素在匹罗卡品诱导的小鼠脑损伤过程中具有抗神经元凋亡的作用。

  Dong等[21]探讨了姜黄素的神经保护作用机制。老年大鼠在食用6周和12周含姜黄素的饲料后, 其行为在运动能力评价试验如旷场、转杆实验中均有改善, Brd U细胞增殖实验显示海马区齿状回Brd U阳性细胞数明显增殖。此外, 外显子芯片分析技术发现姜黄素涉及神经传递、神经发育、信号转导和代谢的转录网络相互作用系统, 表明姜黄素可能通过作用于生长和可塑性相关基因, 促进神经发生和提高认知水平。近期研究发现, 姜黄素可以抑制戊四氮 (PTZ) 诱导的癫痫病灶细胞的放电或扩散, 缓解肌肉阵挛症状, 并改善模型动物的学习和认知功能, 其作用机制可能与降低动物脑内丙二醛和谷胱甘肽活性有关[22-23]。Noor等[24]给Wistar大鼠腹腔注射匹罗卡品形成癫痫模型, 结果显示匹罗卡品可以导致海马天门冬氨酸水平显着增加, 降低甘氨酸和牛磺酸水平, 给予姜黄素治疗能改善上述大多数氨基酸浓度的变化, 减少匹罗卡品诱导的组织病理学改变。将姜黄素与丙戊酸、苯妥英钠、苯巴比妥和卡马西平等常规抗癫痫药物联合用药, 结果显示, 联合用药有效地增加了潜伏期到肌痉挛期的时间;降低抗癫痫剂的剂量, 不会降低药物的抗癫痫效果。研究表明, 姜黄素可以作为一个辅助剂添加到常规的抗癫痫剂中, 降低常规药物的剂量, 从而降低毒副作用, 增加抗癫痫剂的疗效[25]。上述研究提示, 姜黄联合其他抗癫痫药不但可以增强药效, 减少使用量和不良反应的发生, 并且在神经元保护、清除自由基、改善认知功能及抗氧化中发挥着积极的作用。

  2.3、积雪草与癫痫

  积雪草 (Centella asiatica) 为伞形科积雪草属植物, 作为传统药用植物在我国有着悠久的历史以及广泛的应用, 该药成分多为三萜类化合物, 其中积雪草苷 (asiaticoside, AT) 以其药理活性丰富、毒副作用小、临床作用广泛成为积雪草中的主要活性成分, 应用前景大, 极具开发价值。近年来, 大量的研究证实AT具有抗肿瘤、抗静脉功能不全、抗溃疡、促创伤愈合、抗抑郁以及恢复神经功能等多种药理活性, 同时还显现出在心血管、免疫调节、抗炎、抗病毒等方面的药理作用。

  梁鑫等[26]采用戊巴比妥钠诱导睡眠实验和硝酸士的宁所致小鼠惊厥实验分别考察积雪草苷对中枢的镇静催眠和抗惊厥作用, 实验结果显示, 积雪草苷对中枢神经不产生镇静催眠作用, 可以使小鼠出现惊厥的时间与死亡时间明显延长, 表明积雪草可以通过延长惊厥时间, 减少惊厥发作次数改善惊厥发作后的损伤。

  Visweswari等[27]用不同溶剂包括正己烷、氯仿、乙酸乙酯、水、正丁醇萃取的积雪草提取物分别对PTZ诱导雄性大鼠癫痫模型进行治疗, 通过检测癫痫大鼠脑内Na+, K+-ATP酶, Ca2+-ATP酶、Mg2+-ATP酶活性发现, 与其他组相比积雪草水提取物能够明显提高这些酶的活性, 表明积雪草水提取物有较好的抗惊厥和神经保护作用。除此之外Visweswari等[28]还采用不同溶剂提取积雪草成分对PTZ诱导的癫痫大鼠进行治疗, 探讨不同溶剂积雪草提取物对癫痫大鼠胆碱能活性的影响。结果显示PTZ诱导癫痫发作时, 不同脑区乙酰胆碱含量增加, 乙酰胆碱酯酶活性降低, 积雪草水提取物预处理有助于乙酰胆碱和乙酰胆碱酯酶水平恢复, 提示积雪草可以通过对胆碱能系统的影响发挥抗惊厥作用。Barbosa等[29]用积雪草水提取物对癫痫大鼠进行研究, 发现在癫痫大鼠脑中非依赖型磷脂酶A2和胞浆型磷脂酶A2活性都有升高, 而用积雪草水提取物治疗的癫痫大鼠中这两种酶的活性都受到了抑制, 由此可推测积雪草在癫痫的治疗中具有良好的抗惊厥作用和神经保护作用。Gadahad等[30]通过研究积雪草鲜叶提取物对成熟大鼠海马CA3区神经元的影响发现:积雪草鲜叶提取物成分具有神经元树突生长刺激性质。

  上述研究表明积雪草能够通过影响离子泵和酶的活性及兴奋性神经元递质的释放发挥其抗惊厥作用, 并能够促进神经元的生长, 从而改善癫痫损伤。

  2.4、天麻与癫痫

  天麻 (Gastrodia elata Blume) 属兰科植物, 从天麻中提炼出的化学成分有天麻素、天麻苷元、香荚兰醇、香荚兰醛、天麻醚苷、对羟基苯甲醛、柠檬酸、琥珀酸等。临床上观察到天麻具有熄风定惊、平肝潜阳、益智健脑、延缓衰老之功效, 其中活性成分含量最高的有效单体成分是天麻素 (gastrodin, 又称天麻苷) [31], 在中国用于镇静、抗惊厥已经有几千年的历史。

  中枢神经活动依赖于氨基酸递质, 当递质平衡失调就会出现中枢神经系统活动异常。谷氨酸 (Glu) 是中枢内重要的兴奋性神经递质, 它导致的神经元兴奋性活动是由不同的亚型受体介导, Glu的异常兴奋与癫痫发作密切相关[32]。γ-氨基丁酸 (GABA) 是中枢神经系统最重要的抑制性神经递质, 在阻断兴奋的扩散和传导过程中起决定性作用, GABA的合成减少, 可使神经元的抑制降低, 从而使神经元的兴奋得不到正常的控制, 导致癫痫的发作。陈小银等[33]通过免疫组化实验检测PTZ致癫痫大鼠和天麻素抗癫痫大鼠海马Glu和GABA的变化。发现海马Glu的表达在天麻素抗癫痫组明显低于PTZ致癫痫组;海马GABA的表达在天麻素抗癫痫组明显高于PTZ致癫痫组, 推测天麻素可能通过抑制海马兴奋性氨基酸神经递质受体Glu和激活海马抑制性神经递质受体GABA的活性与表达, 降低大脑皮质的兴奋性, 抑制癫痫的形成, 从而发挥抗癫痫作用。An等[34]通过对癫痫敏感的沙鼠进行体内试验, 发现天麻可减少沙鼠海马组织中GABA的免疫活性, 提示天麻通过增强抑制性神经递质GABA的活性发挥其抗癫痫作用, 降低大脑皮质的兴奋性, 抑制癫痫的形成及发展。

  张涛等[35]通过HE染色和免疫组化法观察癫痫大鼠海马组织细胞形态和Caspase-3表达量, 结果显示致痫后12 h, PTZ致癫痫组Caspase-3有微量表达, 其余各组几乎无表达;2~7 d, PTZ致癫痫组Caspase-3表达增加, 天麻素大剂量组、天麻素小剂量组Caspase-3阳性表达降低, 表明天麻素能降低致痫大鼠海马神经元Caspase-3表达, 从而通过抑制神经元凋亡发挥脑保护作用。3, 3-亚氨基二丙腈 (3, 3’-Iminodipropionitrile, IDPN) 是一种腈衍生物, 可引起持久性神经毒性, Wang等[36]采用水迷宫实验 (Morris water maze, MWM) 以及新物体识别实验 (novel object recognition task, NOR) 来进一步确定天麻素是否能够改善IDPN诱导的认知功能障碍, 并探究其机制。实验结果显示连续6周给予天麻素150 mg/ (kg·d) 能够有效缓解IDPN所致大鼠认知功能障碍, 增加其空间记忆能力和判别率, 并且能够逆转IDPN所致大鼠前额皮质区和海马区GA-BA减少以及GABAA受体A2蛋白过表达。

  以上结果表明, 天麻能够影响神经氨基酸递质和凋亡相关基因的活性和表达, 改善学习记忆能力、降低大脑皮质的兴奋性, 抑制癫痫的形成及发展来发挥抗癫痫作用, 在癫痫治疗中具有很大潜力。

  2.5、川芎嗪与癫痫

  川芎嗪 (Tetramethylpyrazine) 化学名为2, 3, 4-四甲基吡嗪, 简称四甲基吡嗪 (TMP) , 是从伞形科蒿木属植物川芎中提取的一种生物碱, 属酰胺类生物碱, 为中药川芎的有效成分。TMP已被于治疗多种疾病, 包括脑缺血、脑梗死和中枢神经系统退行性疾病, 如阿尔茨海默氏病、帕金森病和多发性硬化症[37]。由于TMP分子量小, 所以进入机体后能有效透过血脑屏障[38], 广泛分布在脑干、海马、纹状体、小脑和大脑皮质等部位, 通过阻滞钙离子通道、清除氧自由基、影响内皮素和一氧化氮合成等对中枢神经系统产生多种作用[39]。

  包志军[40]以体外原代培养新生大鼠海马神经元为研究对象, 通过加入Glu制作神经元损伤模型组, 另一组用盐酸川芎嗪预处理再加入Glu损伤海马神经元, 作为川芎嗪保护组, 分别观察各组神经元生长过程中形态变化, 采用MTT分析法检测细胞活性, 测定培养液中乳酸脱氢酶 (LDH) 活力的变化, 细胞免疫组化检测各组表达乙酰胆碱酯酶 (Ach E) 情况。研究发现川芎嗪可以促进正常的海马神经元生长, 稳定细胞膜, 促进细胞膜完整, 从而拮抗Glu兴奋性神经毒性作用, 改善因Glu引起的细胞死亡, 并且可以拮抗因Glu毒性作用引起的神经元功能受损, 可改善神经元合成和分泌Ach E, 改善损伤引起的神经元功能下降, 对抗Glu毒性引起的胆碱能神经元的死亡。方友林等[41]在青霉素诱导大鼠癫痫放电稳定后, 给予川芎嗪治疗, 待抑制作用最明显时取出大鼠海马, 研究川芎嗪对青霉素致痫大鼠大脑神经元内Bim蛋白的表达。结果显示青霉素致痫后导致海马神经元内Bim蛋白高表达。Bim作为重要的凋亡调节蛋白, 促使海马神经元的凋亡, 结构破坏, 而盐酸川芎嗪对青霉素致痫的大鼠大脑神经元内Bim蛋白表达有抑制作用, 减少了神经元的凋亡, 对神经元的结构起到了重要的保护作用。以上研究表明, 川芎嗪可以通过多种机制提高神经元的存活率, 对癫痫大鼠大脑神经元的凋亡具有保护作用。

  2.6、蛇床子素与癫痫

  蛇床子素 (osthole) 是从蛇床子 (Cnidium monnieri) 、毛当归 (Angelica pubescens) 、欧前胡 (Peucedanum ostruthium) 等自然植物中提取分离出的天然香豆素类化合物[42]。Luszczki等[43]通过对小鼠最大电休克诱导癫痫模型, 并在腹腔注射蛇床子素后15, 30, 60及120 min分别观察其抗惊厥作用, 结果显示蛇床子素的半数有效量 (ED50) 为259~631 mg/kg。为了进一步探究蛇床子素的抗惊厥作用, Luszczki等[44]将蛇床子素与另一种天然香豆素衍生物欧前胡素 (imperatorin) 以及经典抗癫痫药物丙戊酸钠的抗惊厥和神经毒害作用进行比较, 结果发现, 三者的ED50分别为253~639, 167~290, 167~290 mg/kg, 半数中毒量 (TD50) 分别为329~443, 531~648, 363~512 mg/kg, 保护指数 (TD50/ED50) 分别为:1.13~2.60, 0.83~2.44, 1.72~2.00, 可以看出, 蛇床子素在最大电休克诱导的癫痫模型中抗惊厥作用与丙戊酸钠相似, 推测蛇床子素在抑制癫痫发作方面具有潜在的应用价值。

  3、结语

  目前, 中药在癫痫治疗中的作用机制研究和应用已得到逐步扩展并取得了初步成果, 但是多数中药在癫痫的治疗研究中还处于动物实验的基础研究阶段, 将其运用到人体临床治疗的水平还有待进一步的深入研究, 只有加大研究力度, 才能在现有的研究成果基础上获得更新的认识。

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